原发灶未知的转移性肿瘤对患者的治疗带来了极大挑战。由于靶向治疗是针对不同原发灶的神经内分泌肿瘤（NETs），故确定转移性NETs的来源就变得极其重要。与未知原发灶的转移性腺癌方面的大量工作相比，关于转移性NETs（常常是转移到肝脏）的文献相对比较少，并且大多数研究都是基于原发性肿瘤。我们旨在研究转移到肝脏的高分化NETs，并确定可预测来源的标记物。85例肝脏的转移性NETs进行了病理回顾性分析。原发灶的最后确定是基于原发肿瘤的病理回顾性分析（大多数病例），或影像学及临床的证据。在组织芯片或整块切片上进行TTF1、CDX2、ISL1、NKX2.2和PDX1 免疫组织化学标记。研究中NETs的原发灶如下所示：胰腺（35%）、小肠（32%）、直肠（8%）、胃（2%）、胆管（1%）、肺（9%）以及未知来源（12%）。我们发现TTF-1在肺类癌（63%），CDX-2在小肠（89%）和ISL1在胰腺NETs（77%）中多见表达。NKX2.2主要在消化系统的NETs表达。小部分的胰腺和小肠NETs中检测到PDX1，胆管NET只检测到PDX1。肿瘤分级（WHO分级 G1和G2）和上述标记物的表达无显著统计学意义。3项标记物套餐(TTF1、CDX2和ISL1)可将转移性NETs分为3组主要的原发灶：胰腺/直肠，小肠和肺，TTF1、CDX2和ISL1标记物对于相应组的敏感性分别为81%、89%和63%，特异性为100%、94%和100%，阳性预测价值为100%、89%和100%，阴性预测价值为84%、94%和96%，总体准确度为82%。并且该套餐可预测出10个未知来源NETs中的6个原发灶，将未知来源的NETs的比例从12%降低到5%。因此，通过对大批肝脏转移性NETs的免疫组织化学研究，我们已经证明了3项标记物套餐对于确定大多数转移性NETs一个或多个潜在原发灶的实用性，这可以为患者的管理提供实际的指导。