第4版WHO骨肿瘤分类解读（2013年,第4版）
中华病理学杂志, 2013,42(10): 652-654. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2013.10.002
历时十年，WHO在第3版软组织和骨肿瘤分类的基础上对其进行了更新，于2013年刊出了第4版[1]。与第3版[2]相比，新的WHO骨肿瘤分类完善了部分原有病种的内容，如遗传学异常信息和肿瘤的免疫表型特征等，更加明确了某些骨肿瘤的生物学行为，同时增加12个病种(entities)，其中包括7个肿瘤、3个瘤样病变和2个伴发骨肿瘤的肿瘤综合征(tumour syndromes)；将"恶性纤维组织细胞瘤"更名为"未分化高级别多形性肉瘤"；将"胸壁错构瘤"更名为"软骨间叶性错构瘤"；将"先天性和遗传性综合征"更名为"肿瘤综合征"。删去了骨的平滑肌瘤、神经鞘膜瘤、转移性肿瘤和家族性腺瘤性息肉病。
一、原有病种内容的更新
随着对肿瘤研究的深入，肿瘤的发生机制以及治疗方法的研究资料越来越多，使得新版WHO肿瘤分类能引用更多、更新的文献，从而使肿瘤的内容得以更新，例如肿瘤细胞遗传学异常、免疫表型和预后的更新等。以普通性骨肉瘤为例，在相关的遗传学改变上，丰富了基因组分析信息、增加了3q13等位基因突变和缺失、6p12-21扩增、8q扩增和获得、染色体突变性断裂重组(chromothripsis)等内容；增加了普通性骨肉瘤的超微结构特征，如瘤细胞富含扩大的粗面内质网和显著的高尔基体等；更新了预后，如由于多药化疗的应用，高级别骨肉瘤的预后已大大改善，70%的患者能长期生存等。
在免疫表型上，最值得提及的更新是，MDM2和CDK4两个标志物在低级别中央性骨肉瘤与骨旁骨肉瘤中表达，而在其他相似的良性纤维-骨性病变中不表达，这有助于2种低级别骨肉瘤的诊断和鉴别诊断。
二、骨肿瘤分级的更新
骨肿瘤生物学行为差异很大，组织学分级的目的是预测其预后。目前尚无被普遍接受的骨的肉瘤(bone sarcoma)分级系统，软组织肉瘤的法国国家抗癌中心联合会(Fédération Nationaledes Lutte Contre le Cancer，FNCLCC)分级系统不适用于骨肿瘤的分级。与第3版WHO软组织和骨肿瘤分类中的分级系统相比，新分类明确将骨肿瘤分为良性、局部侵袭中间型、偶有转移中间型和恶性共4组。
1．良性：
局部复发能力有限，即使复发也是非破坏性的，几乎总是能通过完整局部切除或刮除治愈的一组肿瘤。
2．中间型(局部侵袭)：
呈浸润性、局部破坏性生长，术后常局部复发的一组肿瘤。该类肿瘤无明确转移证据，但要求局部切除，切除范围需带肿瘤周围正常组织。该组肿瘤包括：软骨肉瘤Ⅰ级(ICD-O编码9222/1)、软骨黏液样纤维瘤(ICD-O编码9241/0)、骨母细胞瘤(ICD-O编码9200/0)、骨的促结缔组织增生性纤维瘤(ICD-O编码8823/1)、动脉瘤性骨囊肿(ICD-O编码9260/0)、朗格汉斯组织细胞增生症(ICD-O编码：单灶9752/1，多灶9753/1)和Erdheim-Chester病(ICD-O编码9750/1)。
3．中间型(偶有转移)：
除了具有局部侵袭能力外，偶尔会发生转移，转移的危险性<2%，但基于组织学形态难以预测的一组肿瘤。该组肿瘤包括：骨巨细胞瘤(ICD-O编码9250/1)、软骨母细胞瘤(ICD-O编码9230/1)和骨上皮样血管瘤(ICD-O编码9125/0)。
4．恶性：
除了具有局部破坏性生长和复发能力外，还具有明显远处转移的能力的一组肿瘤。骨源性肉瘤被明确分级，详见表1。
三、新增病种简介
1．骨软骨黏液瘤(osteochondromyxoma，ICD-O编码9211/0)：
一种罕见的良性肿瘤，被认为是Carney综合征中骨的黏液瘤，约1%的Carney综合征会发生该肿瘤，可累及筛骨、鼻甲及胫骨。常在Carney综合征患者经X线检查时偶然发现，病灶呈良性征象，但可局部侵袭，甚至会突破骨皮质，侵及软组织。病理检查：病变边缘清楚，但无包膜，灰白、淡黄、胶样、软骨样及出血性分叶状肿块，侵蚀骨皮质，但多无穿透性破坏。镜下观察：(1)组织结构：由于肿瘤富于细胞外基质，瘤细胞稀疏，灶性，可能会出现呈片状分布的富于细胞区，有或无小叶状结构。(2)细胞形态：瘤细胞呈多角形、星形、圆形或双极状，少数呈梭形。在瘤细胞密集区，瘤细胞可能相似软骨母细胞或组织细胞，核中等大小，一致，形态温和，淡染或空泡状，有一个小核仁，分裂象偶见。(3)基质：有以下几种形态：黏多糖呈透明(transparent)、嗜酸性、嗜碱性、胶样或软骨样；骨样组织和骨；玻璃样变纤维性结节和条带。瘤细胞和基质的比例在不同患者间差异较大。预后：若肿瘤不能被充分切除，可局部复发，已有引起死亡的报道，但无转移报道。
2．甲下外生性骨疣(subungual exostosis，ICD-O编码9213/0)：
一种累及指/趾远端的骨软骨瘤样增生，最常累及拇趾。发病高峰为10～30岁，多为男性。影像学上表现为骨表面外生性梁状骨性病变，宿主骨皮质和髓腔不与病变连续。病理检查：病变由软骨帽和骨柄构成。镜下观察：由表及里为梭形细胞、透明软骨、梁状骨，类似骨软骨瘤，但与骨软骨瘤不同的是软骨帽表面的梭形细胞增生，并与软骨帽移行；梁状骨之间为疏松排列的梭形细胞，而非红骨髓或黄骨髓。预后：单纯切除可治愈多数肿瘤，复发罕见。
3．奇异性骨旁骨软骨瘤样增生(bizarre parosteal osteochondromatous proliferation，ICD-O编码9212/0)：
又称Nora病，是一种累及骨表面的骨软骨瘤样增生，最常累及手足近端小骨，约25%发生于长骨表面。发病高峰为20～40岁。影像学上表现为骨表面境界清楚的钙化性肿块，宿主骨皮质和髓腔不与病变连续。病理检查：病变常由厚的、分叶状的软骨帽和骨柄构成。镜下观察：由3种成分构成：软骨、骨和梭形细胞，三者排列无序，软骨不仅富于细胞，而且细胞较大(故名"奇异")，骨性成分常因钙化而呈紫蓝色("蓝骨")。预后：约50%的病例术后复发。
4．骨瘤(osteoma，ICD-O编码9180/0)：
由致密骨构成的良性肿瘤，发生于骨表面者又称为象牙质外生性骨疣(ivory exostosis)，发生于髓腔者又称为骨岛(bone island)。可单发，亦可多发。象牙质外生性骨疣多发者可见于Gardner综合征，骨岛多发者可见于Buschke-Ollendorff综合征。象牙质外生性骨疣主要累及颅面骨，颅外罕见。骨岛主要累及长骨骨骺及干骺端、盆骨和椎体。影像学上，象牙质外生性骨疣表现为边界清楚的同质性钙化性肿块，骨岛表现为小的针状骨性肿块。病理检查：骨瘤多小于2 cm，象牙质外生性骨疣为境界清楚的骨表面肿块；骨岛为髓内致密性骨性病灶。镜下观察：骨瘤的主要成分为板层骨，根据其具体形态，可将其分为致密型、松质型和混合型3个组织学亚型。在松质区，骨小梁周围有活跃或不活跃的骨母细胞围绕，其间质富于血管和中等量纤维细胞，偶尔在额-筛区的病变，由于活跃的成骨和破骨而与骨母细胞瘤相似。预后：呈惰性临床过程，无症状者通常不需要治疗。
5．骨的孤立性浆细胞瘤(solitary plasmacytoma of bone, SPB；ICD-O编码9731/1)：
SPB与浆细胞骨髓瘤(PCM)相比，相同的是两者均为骨髓源性浆细胞克隆性肿瘤性增生，但不同的是SPB病变以单中心、局部骨皮质破坏为特征。其诊断标准为：(1)血清和(或)尿中无或仅有少量M蛋白；(2)仅有单灶骨质破坏；(3)除了孤立性骨的病变，无终末器官损害。SPB发病中位年龄55岁，最常累及脊椎骨，其次为肋骨、颅骨、盆骨和股骨。病理检查：肿瘤的镜下形态和瘤细胞免疫表型均与PCM相似。预后：大多数SPB最终进展为PCM，10年生存率为40%～50%。
6．小骨的巨细胞病变(giant cell lesion of the small bones)：
又称巨细胞修复性肉芽肿，是一类罕见的纤维性瘤样病变，伴有出血、含铁血黄素沉积、不规则分布的多核巨细胞和反应性骨形成。约50%发生于30岁之前。病变主要累及手足骨，掌骨比腕骨和跗骨更常见。影像学上，表现为境界清楚的干骺端/骨干膨胀性溶骨性改变，偶尔延伸至骨骺，但当骺板软骨未闭合时发生在干骺端/骨干的病变不会穿透骺板软骨累及骨骺。病理检查：典型者病变呈灰褐色或棕色，有沙砾感，易碎，常见出血。镜下观察：主要由3种成分构成：纤维母/肌纤维母细胞、破骨细胞样巨细胞和反应性骨。纤维母/肌纤维母细胞无异型性，核分裂象易见，但无不典型核分裂象；破骨细胞样巨细胞核的数量比巨细胞瘤者少，常分布于出血灶周围；反应性骨小梁周围有骨母细胞围绕。病变内常伴有出血和含铁血黄素沉积及炎性细胞反应，偶见泡沫细胞，并可有小动脉瘤性骨囊肿样假囊形成。预后：15%～50%于刮除术后复发，但经再治疗后可治愈。
7．良性脊索细胞瘤(benign notochordal cell tumour，BNCT；ICD-O编码9370/0)：
一种显示脊索分化的良性肿瘤，又称巨大脊索残余(giant notochordal rest，GNR)、脊索性错构瘤(notochordal hamartoma，NH)或颅内蝶枕脊索瘤(ecchordosis physaliphora spheno-occipitalis, EPS)。病理检查： EPS为位于斜坡的息肉样病变，胶冻样，大小为1～2 cm；其他BNCT均位于骨内，平均大小为2 mm×4 mm，GNR能累及整个椎体。镜下观察：BNCT境界清楚，与脊索瘤相比，无分叶状结构、纤维条带、细胞外黏液性基质、脉管系统和坏死(据此可与脊索瘤区别)，瘤细胞无异型性，胞质呈空泡状，核圆形或卵圆形，居中或偏位，有小核仁，瘤细胞可相似成熟的脂肪细胞；空泡少的瘤细胞，胞质内可能有玻璃样变小球；无核分裂象；肿瘤内常有被包绕的骨髓岛。病变周围有骨硬化现象。BNCT也许毗邻脊索瘤。EPS的形态与BNCT者相似。免疫表型：与脊索瘤一样，可表达S-100蛋白、上皮细胞膜抗原(EMA)、AE1/AE3、CAM5.2等。预后：临床呈良性经过。
8．上皮样血管瘤(epithelioid haemangioma，ICD-O编码9126/0)：
骨的上皮样血管瘤是一类具有内皮细胞表型、上皮样形态的局部侵袭性血管性肿瘤，又称为组织细胞样血管瘤、伴嗜酸性粒细胞增多症的血管滤泡性增生、或出血性上皮样和梭形细胞血管瘤。该类肿瘤与软组织的上皮样血管瘤的ICD-O编码不同，生物学行为亦不相同，故可认为两者是不同的肿瘤。该类肿瘤少见，发病年龄跨度大，平均35岁；40%累及长管状骨，18%累及下肢远端骨，18%累及扁骨，16%累及椎骨，8%累及手部小骨；18%～25%为多发性，并呈区域性分布。影像学上，多为境界清楚、有分隔的溶骨性病灶，有时受累骨可能呈膨胀性改变，可侵蚀骨皮质，甚至突破骨皮质至软组织。病理检查：瘤体从几个毫米至15 cm，但大多数<7 cm，呈结节状，质软，实性，红褐色。镜下观察：(1)组织结构：髓腔内分叶状病变，小叶周边可能有许多衬覆扁平内皮细胞的小动脉样血管，小叶中央富于上皮样细胞，大部分肿瘤有许多形成完好的血管腔，可有实体状结构。(2)细胞形态：上皮样瘤细胞呈多边形，胞体大，核圆形或肾形，有分叶或核裂形成的倾向，染色质均细，偶见核分裂象(<1/10 HPF)，但无不典型分裂象；胞质丰富，深嗜酸性，偶见一个或多个内含单个红细胞或红细胞碎片的胞质空泡；有时瘤细胞突向血管腔而呈"墓碑"状。(3)间质：疏松，有明显炎性细胞浸润，其中富含嗜酸性粒细胞。部分肿瘤有灶性出血，并可继发梭形细胞反应，后者内可见含铁血黄素沉积。偶有破骨细胞样巨细胞反应和反应性新生骨形成。部分病例可出现坏死。免疫表型：瘤细胞表达内皮细胞标志物，如CD31、CD34、第八因子相关抗原、D2-40、ETS转录因子家族成员相关基因(ERG)等，同时可强表达上皮标志物CK和EMA。预后：具有局部侵袭性，少数病例术后复发，偶有转移。
9．上皮样血管内皮瘤(epithelioid haemangioendothel-ioma，ICD-O编码9133/3)：
骨的上皮样血管内皮瘤与软组织者ICD-O编码、病理形态、免疫表型、遗传学改变均相同，生物学行为亦相似，故两者属同一种肿瘤，与第3版软组织分类中的病变相比，主要变化是细胞遗传学的更新，即补充了3个分子融合转录变型：WWTR1第3或第4号外显子与CAMTA1第8或第9号外显子的融合(WWTR1- CAMTA1)。任何骨均可能受累，但50%～60%累及长管状骨，其次为盆骨、肋骨和脊柱，50%～64%为多灶性。影像学上表现为境界清楚或不清楚的溶骨性破坏，也可能表现为膨胀性和骨皮质侵蚀性破坏。
10．Rosai-Dorfman病(Rosai-Dorfman disease)：
一种组织细胞增生性疾病，又称为伴有巨大淋巴结病的窦组织细胞增生症。2%～10%淋巴结Rosai-Dorfman病伴有骨累及，骨原发者罕见。发病年龄为3～56岁。最常累及长骨干骺端和颅面骨，大多数为单发，20%者有两个或两个以上病灶。影像学上表现为境界清楚、有分隔的溶骨性破坏，亦可表现为膨胀性改变，少数病例有骨皮质增厚及骨膜反应。病理检查：病变大小为1～7 cm，但大多数<5 cm，境界清楚，灰褐色，质软或有沙砾感。镜下观察：病变的形态特征与发生于其他处者相同，即有数量不一、分布不一的特征性组织细胞，后者有明显的"穿入现象(吞噬现象)"，即胞质内可见淋巴细胞、浆细胞或中性粒细胞。有时病灶内可有微脓肿形成。免疫表型：组织细胞表达S-100蛋白、CD68、CD163，不表达CD1a。
11．巨颌症(cherubism)：
又称为家族性颌骨纤维结构不良、家族性颌骨多灶性囊性病，是由于SH3BP2基因胚系突变引起的一种局限于上、下颌骨的良性、双侧对称性纤维-骨性肿瘤。受累骨呈膨胀性改变，儿童时期即形成特征性面容，到了青春期病变稳定。迄今仅见约300例报道。诊断标准：(1)发病年龄小(一般2～6岁)；(2)有家族史；(3)X线特征性表现(双侧上、下颌骨对称性改变)；(4)光镜下为伴有破骨细胞样巨细胞的纤维-骨性病变；(5)有SH3BP2基因胚系突变。鉴别诊断：由于巨颌症为伴有破骨样巨细胞的纤维-骨性病变，诊断时需与下列疾病鉴别：棕色瘤；巨细胞病变；多发性巨细胞病变综合征(Noonan综合征)；纤维结构不良；骨化性纤维瘤；动脉瘤性骨囊肿；神经纤维瘤病，1型(NF1)；甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤综合征(HPT-JT)。
12．Li-Fraumeni综合征(Li-Fraumeni syndrome, LFS)：
典型的LFS是一种常染色体显性遗传性疾病。临床诊断标准必须同时满足以下3个条件：(1)先证者(proband)在45岁之前患肉瘤；(2)一级亲属(父母、兄弟姐妹、子女)在45岁之前患恶性肿瘤；(3)另一个一级亲属的一方(父系或母系)，或二级亲属的一方(父系或母系)在45岁之前患恶性肿瘤，或任意年龄患肉瘤。约80%的LFS由TP53基因胚系突变引起。该肿瘤综合征相关的肿瘤包括乳腺癌(24.0%～31.2%)、软组织肉瘤(11.6%～17.8%)、脑肿瘤(3.5%～14.0%)、骨肉瘤(12.6%～13.4%)、肾上腺皮质肿瘤(6.5%～9.9%)，尚能发生其他肿瘤：造血系统恶性肿瘤、胃癌、肠癌、支气管肺泡癌、宫颈癌和卵巢癌。
四、存在的问题
在新分类中软骨肉瘤Ⅰ级又可称为不典型软骨性肿瘤，但未明确说明何时采用软骨肉瘤Ⅰ级术语、何时采用不典型软骨性肿瘤术语。(笔者注：为了减小患者的心理压力，我们建议用"不典型软骨性肿瘤"诊断术语取代"软骨肉瘤Ⅰ级")。骨软骨黏液瘤能局部浸润性生长，可局部复发，并有该病引起的死亡报道，但新分类中将其归入良性肿瘤范畴，对其生物学行为的界定是否准确，有待于实践的进一步检验。在新分类中增加了"小骨的巨细胞病变"，但未提及颌骨类似病变的诊断是用"颌骨巨细胞病变"术语，还是沿用"颌骨巨细胞修复性肉芽肿"术语。
WHO的肿瘤分类是全球医学界的共同语言，每次新版内容总是较前版丰富。相信随着医学的发展，以后的WHO肿瘤分类一定会更加科学，更加完善。
参考文献
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