2016年弥漫大B细胞淋巴瘤管理指南(英国血液学标准委员会)

2017-06-21 阅读:5666
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来源:英国血液学标准委员会(BCSH)  发布日期:2016年5月

范围:

本指南的目的在于向医学专业人士就弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者的管理提供明确的指导意见。局限于某些特定的结外区域的淋巴瘤,例如原发中枢神经系统淋巴瘤,睾丸淋巴瘤,原发纵隔大B细胞淋巴瘤,弥漫大B细胞淋巴瘤腿型等,不在此指南范围内。本指南并非意图对所有情况提供治疗建议,临床医生需要结合患者的具体情况做出决定。

方法:

指南编制小组由选定的在分析和治疗弥漫大B细胞淋巴瘤方面具有代表性的英国专家组成。给出的建议基于对截止到2015年1月有关英文专业刊物系统性的分析。对MEDLINE数据库的搜索使用了DLBCL,治疗,放疗和移植等关键词。也搜索和参考了相关出版物。另外还借鉴了其它已公布的指南,包括美国国家综合癌症网(NCCN)指南和欧洲临床肿瘤协会指南。

编写小组拟定了一个指南草案。草案的审核由英国血液学标准委员会通过英国血液血液学协会血液肿瘤分会进行。包括50位以上的英国血液学协会会员审核了这份指南,并且就其内容和在英国的适用性提出了意见。由淋巴瘤协会指定的一位患者代表也审阅了这份指南,但这并不意味着这个协会同意或者背书本指南。

建议等级:

分析,发展和评估建议等级(GRADE)的专业术语集是用来评估证据等级和分析建议力度的一套命名系统。GRADE标准可以在BCSH官网上找到。

背景:

这是一份通过上述方法对一手证据进行系统性的分析,然后由编写小组代表BSCH编制的基于循证医学的关于弥漫大B细胞非霍奇金淋巴瘤的指南。

简介:

弥漫大B细胞淋巴瘤是最常见的非霍奇金淋巴瘤,在淋巴瘤总发病人数中占30%-40%。尽管大部分患者在经过6-8个疗程的R-CHOP(利妥昔单抗加环磷酰胺,多柔比星,长春新碱和泼尼松)化疗后可以被治愈,但是有10%-15%的患者原发耐药,还有20%-30%的患者会复发。对R-CHOP方案无应答的患者的前景不佳,但是有少数人仍可以通过大剂量化疗和自体干细胞移植治愈。在改善弥漫大B细胞淋巴瘤患者的转归方面存在着迫切的需要。

基线调查和分期:

强烈建议通过手术切除或者切取活检来获得适当的肿瘤组织用于诊断。当条件不允许的时候,粗针活检可以作为一种替代方式但是往往由于取样过少而不足以确诊。强烈反对细针穿刺。建议将全部的确诊材料交由一个专家级别的血液病理学家在与临床病理相关的多学科会诊(MDT)的环境下审核。所有患者都要进行基线血液检查,包括乳酸脱氢酶(LDH),人类免疫缺陷病毒(HIV),乙肝和丙肝的筛查。对于年龄超过65岁或者有心脏病史的患者要通过超声心动图或多孔动脉造影术分析左心室射血分数。对于适用的患者,要考虑保持生育能力的治疗,包括男性患者冷冻精子,以及女性患者转诊生育专家。

分期检查:

对所有病例都应该进行全身包括颈部,胸腔,腹腔和盆腔的增强CT来分期。具有中枢神经系统或者头面部疾病的患者要通过核磁共振(MRI)/CT检查脑部,眼眶和鼻窦。对于怀疑有中枢神经系统侵犯的患者,建议通过诊断性的腰椎穿刺术获取脑脊液(CSF)进行分析,包括细胞学和流式细胞学分析。同时要实施鞘注甲氨蝶呤。强烈建议做分期性的PET/CT,因为PET更加敏感,尤其是对于结外疾病,因此可以增强分期以及后面疗效评估的准确性。常规性的骨髓活检(BMB)在分期上的作用目前正在被认真评估,因为PET在发现骨髓侵犯(BMI)方面显示出了一定的作用。骨髓侵犯多显示为单灶或多灶性的摄取升高,而弥漫性的高摄取较为少见。在最近的一项针对654例侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者的荟萃分析中,对BMI的综合敏感度和特异度分别为89%和100%。对于弥漫大B细胞淋巴瘤,有些研究认为PET比BMB有更高的骨髓侵犯敏感度,但是可能会漏掉低于10%-20%的骨髓侵犯以及低级别淋巴瘤的非一致性的骨髓侵犯。由于低度的骨髓侵犯(<10%)不大可能影响侵袭性淋巴瘤的预后,因此骨髓活检在弥漫大B细胞淋巴瘤分期中的作用目前是个争论的热点。但是某些患者可能仍然需要做骨髓活检,因为低级别的淋巴瘤如果存在非一致性的骨髓侵犯则会影响疾病的治疗策略。

建议:

●  强烈建议在可行的情况下通过切除或者切取活检来确诊。当不可行的时候,粗针活检可以做为一种次优的替代方法(1A)。

●  所有患者都要进行血液检查,包括LDH,HIV,乙肝和丙肝的筛查(1A)。

●  所有患者都要通过颈部和胸腹盆CT进行分期,部分患者要用影像学手段检查脑部,眼眶和鼻窦(1A)。在可行的情况下,所有患者都推荐做PET/CT进行分期(1B)。

●  所有怀疑存在中枢神经系统侵犯的患者都要对脑脊液进行细胞学和流式细胞学检查并同时鞘注甲氨蝶呤(1A)。

●  目前,骨髓活检分期仍是标准程序(1A)。但是有证据显示对于弥漫大B细胞淋巴瘤用PET评估骨髓侵犯也很有价值,但是可能会漏掉低度或非一致性的骨髓侵犯(2B)。

●  所有病例都应该在血液肿瘤多学科会诊会议上进行讨论,全部诊断材料要经一个专家级别的血液病理学家审核。

预后因素:

预示不良转归的临床预后标记物包括较晚的Ann Arbor分期,较高的国际预后指数(IPI),肿块直径大于7.5cm的大肿块疾病。修正后的IPI确认了IPI在R-CHOP时代的预后提示意义。最近报道的增强NCCN-IPI似乎能够更好的区分低危组和高危组。具有较高的IPI评分的患者存在更高的中枢神经系统侵犯的风险,也使这部分患者的预后变得较差。

基因表达谱(GEP)可以分辨弥漫大B细胞淋巴瘤的不同亚型,确定其细胞来源是生发中心B细胞(GCB)或是活化B细胞(ABC)。在CHOP时代通过GEP确定的ABC亚型提示相对较差的预后。尽管R-CHOP改善了这两种亚型的预后,但是ABC亚型的DLBCL依然预后较差(单变量分析),其三年无进展生存率(PFS)是40%,而GCB亚型的DLBCL的三年无进展生存率是75%。尽管某些免疫组化算法试图复制GEP分型并且具有较好的相关性,但是在用利妥昔单抗联合化疗进行治疗的时候其预后判断的价值却并不肯定。

通过荧光原位杂交(FISH)技术可以发现大约有5%-10%的弥漫大B细胞淋巴瘤存在MYC重排,此类患者用R-CHOP治疗预后不佳。此外,部分患者还具有Bcl-2和/或Bcl-6重排(双重打击和/或三重打击淋巴瘤),也与较差预后相关。双重打击淋巴瘤(DHL)倾向于具有较强的临床侵袭性,中位生存期低于12个月。最近的证据显示MYC的伙伴基因非常重要;易位到非免疫球蛋白(Ig)伙伴基因对生存基本无影响。通过免疫组化检查出的MYC和Bcl-2蛋白过表达更为常见,大约20%-30%的弥漫大B细胞淋巴瘤都存在此类过表达。这对预后也有负面影响,在R-CHOP治疗下五年生存率低于30%-40%。与双重打击淋巴瘤所不同的是,前者多为GCB亚型的淋巴瘤,而双重表达淋巴瘤一般是ABC亚型的。TP53基因突变和TP53过表达对于GCB和ABC两种亚型来说会造成生存率的降低。其它生物标记物(例如Bcl-2,Bcl-6和Ki67)在利妥昔单抗时代对生存率的影响仍有争议。

建议:

●  对所有患者都要计算国际预后指数(1B)。

●  在可行的前提下,所有弥漫大B细胞淋巴瘤患者都应通过FISH检查MYC重排,如果发现重排,要进一步检查Bcl-2和Bcl-6重排(1B)。

早期疾病:

早期的弥漫大B细胞淋巴瘤患者可以用全疗程的化疗或者缩短疗程的化疗联合或者不联合放疗进行治疗。在利妥昔单抗前时代,西北肿瘤协作小组(SWAG)的研究显示,对于局限性的侵袭性淋巴瘤,三个疗程的CHOP加上受累野放疗(IFRT)相对于八个疗程的CHOP在五年无进展生存率(77%对64%)和总生存率(82%对72%)上都更优。但是,这种区别在较长的随访期后消失,表明三个疗程的化疗对于某些早期疾病的患者来说并不合适。一项英国哥伦比亚癌症研究所(BCCA)的研究显示三个疗程的CHOP加上受累野放疗对早期并且没有不良预后因素的年轻患者取得了95%的五年总生存率,进一步肯定了这种策略的有效性。东部肿瘤协作小组(ECOG)的研究将八个疗程的CHOP治疗后完全缓解的患者随机分配接受受累野放疗(30Gy)或观察,发现联合放疗提高了六年无进展生存率(73%对56%)。

成人淋巴瘤研究组(GELA)对局限期和低IPI的老龄患者进行了一项随机临床试验。在四个疗程的CHOP后加上放疗没有获益。对于局限期的年轻患者(

在利妥昔单抗时代,有报道说联合放化疗可以使患者获益。SWAG0014研究报告将利妥昔单抗加入三个疗程的CHOP和受累野放疗后取得了88%和92%的四年无进展生存率和总生存率。这代表了相对于利妥昔单抗前时代历史数据的改善(四年无进展生存率和总生存率分别为78%和88%)。在利妥昔单抗国际临床试验中,将利妥昔单抗加入到CHOP样化疗中使年轻(

尽管在利妥昔单抗时代还没有已公布的关于放疗的随机研究结果来指导治疗决策,但是一个单中心的回顾性分析显示在完成6-8个疗程的R-CHOP并取得完全缓解后,再加上放疗能够进一步改善无进展生存和总生存。对于I期和II期的患者,加上放疗后五年无进展生存率和总生存率分别为82%和92%,而未进行放疗的分别是68%和73%。最近,通过国际共识,放疗范围被进一步的从受累野放疗(IFRT)降低到一个新的受累部位放疗(ISRT)的概念。

总之,放疗可以降低局部复发率。对于老年患者和一些早期的年轻患者,3到4个疗程的R-CHOP加上受累部位放疗可能更为合适,尤其是在放疗的部位容易耐受的情况下,例如腹股沟,腋下和颈部。相比之下,如果放疗可能发生严重的迟发毒性,例如腮腺放疗后的口干,或年轻妇女纵隔放疗后乳腺癌风险的增加,那么完成6到8个疗程的R-CHOP可能更合适,尽管增加R-CHOP疗程的数量会增大心衰的风险。

建议:

●  建议对于非大肿块(<7.5cm)的IA期弥漫大B细胞淋巴瘤患者,在发病部位有较低的放疗不良反应发生率情况下(例如腹股沟,腋下和颈部),可以用3到4个疗程的R-CHOP加上30Gy的受累部位放疗来治疗(1B)。六个疗程的R-CHOP可以做为替代方案,当发病部位可能会出现急性或者迟发的放疗不良反应时,为了尽可能避免这种情况出现,应该优先选择六个疗程的R-CHOP(1A)。

●  非大肿块的IIA期弥漫大B细胞淋巴瘤患者应该用六个疗程的R-CHOP治疗(1A)。

●  具有大肿块的IA/IIA期弥漫大B细胞淋巴瘤患者应该给予六个疗程的R-CHOP并对发病时的大肿块部位给予30Gy的受累部位放疗。

晚期疾病:

III期或IV期的弥漫大B细胞淋巴瘤或者任何其它分期但是有B症状的患者应该当作晚期来治疗。几项临床研究,包括法国GELA LNH98-5和ECOG/CALGB9703,都显示将利妥昔单抗加入CHOP可以使患者获益。德国的RICOVER-60研究显示对老龄患者加入利妥昔单抗能够改善转归;MInT研究显示对于低IPI的年轻患者也有同样的作用。

英国国家癌症研究院(NCRI)和法国GELA LNH-03-6B的研究通过比较R-CHOP -14和R-CHOP-21回答了在利妥昔单抗时代关于剂量密度的问题。这两项研究都显示R-CHOP-14和R-CHOP-21在总生存和无进展生存上没有差别。因此,R-CHOP-21仍是晚期弥漫大B细胞淋巴瘤的标准治疗方案。

法国GELALNH03-2B对低IPI的年轻患者(<60岁)做了强化的四个疗程的R-ACVBP与八个疗程的R-CHOP的比较,这项研究中R-CHOP组的结果比预期要差,尽管这组患者风险分层原本较好。正如所预料的,R-ACVBP具有较高的毒性。根据一项CALGB多中心II期临床试验,剂量调整的EPOCH(依托泊苷,泼尼松,长春新碱,环磷酰胺,多柔比星)也有很好的疗效,尤其是针对GCB亚型的弥漫大B细胞淋巴瘤。

高危IPI的弥漫大B细胞淋巴瘤在利妥昔单抗时代的转归仍然不够理想,经R-CHOP治疗后五年生存率在50%-55%之间。有一系列研究试图通过强化的方案或者在初次缓解后进行自体干细胞移植来改善高危患者的不良预后。最近有四项高IPI患者随机采用利妥昔单抗联合化疗对比一线大剂量化疗(HDT)加自体干细胞移植(ASCT)的临床试验公布了结果。其中两项试验(美加联合小组SWAG S9704;意大利淋巴瘤基金DLCL04)显示一线HDT加ASCT在无进展生存上可以获益但到目前为止对总生存无影响,另外两项试验(德国DSHNHL 2002-1;GOELAMS 075)未能证明HDT加ASCT有任何益处。一线HDT加ASCT仍仅做为研究中的治疗策略而不能在非临床试验的前提下进行推荐。有意思的是,德国DSHNHL2002-1试验显示R-CHOP加上依托泊苷(RCHOEP-14)达到了69.5%的三年无进展生存率。尽管这不是一项与R-CHOP进行比较的随机临床试验,但是却意味着有一项大规模的III期随机临床试验对高IPI患者取得了比R-CHOP明显更优的效果。一项前瞻性的II期英国NCRI临床研究的初步结果也显示强化的R-CPDOX-M/R-IVAC(利妥昔单抗,环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,甲氨蝶呤/利妥昔单抗,依托泊苷,异环磷酰胺,阿糖胞苷)方案在高危患者中取得类似的令人鼓舞的效果。

存在中枢神经系统(CNS)侵犯风险的弥漫大B细胞淋巴瘤患者应当进行CNS预防。这在另外的BCSH指南中论述。

受累野放疗巩固在传统上被用于针对大肿块和结外疾病的试验方案中。在MInT试验中探索性的对最大肿瘤直径(MTD)的预后意义进行了分析。多变量分析显示对用R-CHOP样方案治疗的患者来说MTD是一个不良预后因素,MTD

疗效评估:

在治疗结束后PET阴性具有较高的阴性预测值(NPV),预期的两年无进展生存率为90%-100%。但是,阳性预测值(PPV)较低,据报告为50%-82%。因此,在进行强化挽救性化疗之前建议对PET阳性的组织进行活检,或者,当临床上怀疑存在疾病残留的几率较低时,三个月后再进行复查。建议采用5分制(Deauville评分)进行疗效评估。

在R-CHOP化疗期间进行中期PET检查的预测价值不如治疗结束的PET检查,有些研究报告说中期PET对结局没有影响。因此,治疗方案不应该单独依据中期PET的结果而改变,除非有明确的证据显示疾病进展。PET的结论应当总是结合临床表现和预期的预后来解读。

建议:

●  建议晚期疾病患者接受6到8个疗程的R-CHOP-21的治疗。这个方案的变通包括6个疗程的R-CHOP-21或R-CHOP-14,随后再进行两次利妥昔单抗治疗(1A)。

●  对于高危IPI的疾病没有标准的治疗方案。R-CHOP被较多采用,但是R-CHOEP-14和R-CODOX-M/R-IVAC也可做为替代方案(2C)。

●  根据发布的BCSH指南对部分患者建议进行CNS预防(2B)。

●  不建议在临床试验的范围之外对首次缓解的患者进行HDT加ASCT(1C)。

●  对于双重打击淋巴瘤患者没有得到普遍认可的标准方案。可选治疗方案包括R-CHOP加CNS预防,R-CHOEP-14,DA-EPOCH-R或R-CODOX-M/R-IVAC。这些患者可以在首次缓解后考虑进行移植巩固(2C)。

●  在可行的情况下,建议对大肿块(>7.5cm)患者或者结外疾病患者在完成免疫化疗后进行受累区域放疗(1B)。

●  在临床试验之外,弥漫大B细胞淋巴瘤ABC/GCB亚型的区分不应当影响治疗决策(1C)。

●  中期PET的阳性预测值(PPV)可变性大,目前证据不足以支持单独依据中期PET的结果改变治疗方案。因此不推荐常规型的进行中期PET检查(1C)。

●  治疗结束后强烈建议进行PET检查(1A)。

●  PET阳性组织的PPV可变性大;在开始二线治疗前建议活检。或者,如果临床上怀疑残余疾病的几率较低,也可以三个月后复查(1B)。对于某些不可以活检或者不宜活检的患者也可以对PET阳性的部位进行受累区域放疗(2C)。

可进行移植的复发/难治患者

强烈建议进行确认性的活检和再分期。复发后的预后预测因素包括继发年龄修正IPI(sAAIPI)和R-CHOP治疗后一年内复发。对于那些身体状况适合强化疗的患者,建议进行HDT和ASCT。挽救性化疗的主要目的是减小疾病负荷和在ASCT之前证实疾病仍然对化疗敏感。尽管完全缓解并不是必须,但是移植前的PET对ASCT后的结局有高度的预测性,据报道实现了完全代谢缓解的患者有着最好的结局。大部分优选的一线挽救性化疗方案含铂或异环磷酰胺,但没有哪个方案明显占优。因此,方案的选择主要基于副作用、成本和不影响干细胞采集来考虑。尽管在挽救性方案中加入利妥昔单抗可以改善未接受过利妥昔单抗治疗的患者的应答率,但是对于先前接受过利妥昔单抗治疗的患者缺乏相关的数据。不过,通常还是建议在挽救性化疗方案中加上一种抗CD20单抗药物。

对一线挽救性方案没有应答的患者,结局非常不好,1-3年的生存率只有不到10%。尽管有很多临床医生尝试二线挽救性方案,患者最终治愈的可能性极为有限,因此应当考虑参加新药的临床试验。

在利妥昔单抗前时代,通过挽救性化疗获得完全缓解后进行ASCT巩固可以在生存上获益。其它一些研究报告说大约有三分之一的患者在实现部分缓解后进行ASCT也实现了长期的无病生存,优于单纯采用化疗的历史数据。尽管在利妥昔单抗时代挽救性化疗的应答率较低,对于化疗敏感的患者来说ASCT后的结局是相似的,因此关于ASCT的建议是一样的。

ASCT最常用的预处理方案是BCNU,依托泊苷,阿糖胞苷和玛法兰(BEAM),尽管其它基于化疗的预处理方案看起来也能获得大致相同的结果。一般优先选择单纯化疗的方案是因为避免结合全身照射(TBI)的方案所带来的远期的毒性,对于较为顽固的疾病也可以结合局部的放疗。在预处理方案中结合放射免疫治疗仍处于研究阶段,尚不能进行常规性的推荐。移植后利妥昔单抗维持未显示出任何益处。最后,贯序ASCT(即二次自体干细胞移植)缺乏充分的证据。

ASCT之前或之后的放疗巩固的作用尚不明确,有些研究显示具有较大残留病变的患者可能获益,而其它一些研究显示没有影响。在没有进一步数据的前提下,对在完成挽救性化疗后仍然存在顽固的PET阳性病变组织的患者进行放疗可能是一种合理的选择。剂量应该因人而异但是对于存在局部问题或者化疗耐药的患者可能需要高达55Gy的剂量。对移植前还是移植后进行放疗不能够给出明确建议。

移植后复发患者的预后非常差。但是少数患者会对挽救性化疗有应答,并可以考虑进行异基因干细胞移植(alloSCT)。ASCT后复发的时间,对挽救性化疗的敏感度是最重要的预后因素。未能获得部分缓解的患者不建议做AlloSCT。

确定哪些患者适合做alloSCT而不是ASCT很有挑战性。目前没有证据表明任何高危患者群可以从alloSCT而不是ASCT中获益。AlloSCT和ASCT的总的生存情况相似,alloSCT较高的非复发死亡率(NRM)抵消了ASCT较高的复发率。尽管不能确定两者之间的优劣,但是对于高危的年轻患者(<40-50岁),或者因为自体干细胞提取不足而无法进行ASCT的患者,用常规供体进行alloSCT是一个合理的选择。

在进行alloSCT时,在清髓性或降低强度的预处理方案之间做出选择同样具有挑战性,一些比较性的试验由于选择参数不同因而存在漏洞。总的来说,对于年龄<40岁并且没有做过ASCT的患者考虑进行清髓性的预处理,而对于其他所有患者优先选择降低强度的预处理。

建议:

●  强烈建议重复活检以确认复发(1A)。

●  可移植患者应当接受非交叉耐药方案的高强度挽救性化疗,其中获得完全缓解的患者用ASCT巩固(1A)。

●  对于那些获得部分缓解的患者,可以给予二线挽救性化疗,如果获得完全缓解可以进行ASCT,也可以考虑部分缓解后用ASCT巩固(2B)。

●  在ASCT之前最好通过PET进行疗效评估(2B)。

●  对于存在局部问题的疾病部位应考虑进行移植前后的放疗,特别是当挽救性化疗后PET阳性的(2B)。

●  没有明显的应该优先选择alloSCT而不是ASCT的患者群体,但是对于高危年轻患者,特别是自体干细胞提取不足的,alloSCT可能是一个选择(2C)。

●  部分ASCT后复发的患者可以考虑进一步的挽救性治疗和alloSCT(2B)。

HIV相关弥漫大B细胞淋巴瘤

HIV相关弥漫大B细胞淋巴瘤与年龄较老,缺乏先前的联合抗病毒治疗(cART)和低CD4细胞计数有关。患者通常呈现晚期疾病和结外侵犯,但是生存期现在接近于HIV阴性患者。治疗通常采用R-CHOP或连续滴注方案,例如R-EPOCH,但是没有随机数据证明哪一个更好。最近的一项英国多中心研究报告说用R-CHOP取得了很好的结果。尽管先前一项III期随机研究报告说对于外周血CD4细胞计数小于0.05x10^9/L的患者,将利妥昔单抗加入到CHOP方案中增加了感染,但随后的几个II期研究和一项最近的荟萃分析肯定和加入利妥昔单抗的益处。因此,对所有患者都建议将利妥昔单抗加入到化疗方案中,并适当给以抗微生物(复方新诺明,氟康唑,和阿昔洛韦)和中性粒细胞集落刺激因子(G-CSF)预防。尽管存在一些争议,在欧洲通常会在化疗期间继续进行cART治疗,尽可能避免增强的蛋白酶抑制剂。关于HIV相关淋巴瘤的详细讨论请参见英国HIV协会指南。

复发的患者应当采用与HIV阴性的患者相似的治疗方式。那些对化疗敏感的患者在进行ASCT巩固后可以获得与HIV阴性患者相似的结果。

建议:

●  HIV相关弥漫大B细胞淋巴瘤患者应当用R-CHOP治疗,同时继续cART治疗(1A)。R-EPOCH是一个合适的替代方案(2B)。

●  所有患者都应当进行抗微生物(复方新诺明,氟康唑,和阿昔洛韦)和中性粒细胞集落刺激因子(G-CSF)预防(1A)。

●  复发的患者应当采用与HIV阴性的患者相似的治疗方式,包括对化疗敏感的复发患者采用ASCT巩固(1B)。

老年及体弱多病弥漫大B细胞淋巴瘤患者的管理

年龄越大,伴发疾病越多,和存在功能障碍会加大R-CHOP的副作用。因此,在实践中只有少数年龄>80岁的患者接受全剂量的R-CHOP治疗。他们的转归,尤其是获得完全缓解后,与年龄低于80岁的患者相当,所以,有必要在考虑采用毒性较低和效果可能略差的替代方案之前认真的评估患者对R-CHOP 的耐受性。没有得到广泛认可的年龄分界点来定义“老年患者”,不同的研究中分别选取了>60岁,>65岁或>70岁,而>80岁被定义为“非常老年“。一些工具包括综合老年医学分析(CGA)或更简单的查尔森合并症指数也许可以帮助医生判断那些患者适合做R-CHOP。采用这种方法,两项前瞻性的研究采用CGA-改良的R-CHOP治疗70岁以上的患者获得了46%的5年总生存率,其中”健康“,”非健康“和”衰弱“患者的5年总生存率分别为76%,53%和46%。两项研究的治疗相关死亡率都在14%-17%的较低水平。

DSHNHL小组证实,对于WHO体能状态评分>2的患者用激素预治疗可以使他们能够接受标准的R-CHOP。对于年龄>65岁,体能/营养状态差或有严重并发疾病的患者预防性的采用G-CSF可以降低发热性中性粒细胞缺乏症的风险以及R-CHOP相关的死亡率,这与欧洲癌症研究与治疗组织指南相符,建议常规性的使用G-CSF以提高耐受性。

对于全剂量R-CHOP不适用的患者,几种改良的方案也得到了评估。法国GELA小组报告对年龄>80岁,主要为晚期,但没有严重并发疾病或淋巴瘤相关器官损害的患者采用R-mini-CHOP获得了59%和47%的2年总生存率和无进展生存率。治疗相关的死亡率是21%。另外两项回顾性研究也为把降低剂量的R-CHOP用于年龄大于60-80岁的患者提供了佐证。并发疾病可能迫使将长春新碱(外周神经毒性),泼尼松(糖尿病)或多柔比星(心脏病或风险因素)由另外一种药来代替。II期临床数据支持考虑对不适合使用多柔比星的患者采用R-GCVP(利妥昔单抗,吉西他滨,长春新碱,泼尼松)或R-COMP14(两周一次利妥昔单抗,环磷酰胺,长春新碱,非聚乙二醇修饰的脂质体多柔比星,泼尼松)方案。

建议:

●  没有被广泛接受的年龄分界点来定义“老年”患者。治疗决定需要依据对健康状况和并发疾病的分析,而不是以年龄为唯一考虑因素(1A)。

●  健康状况被认为能耐受较强化疗的患者应当接受标准R-CHOP治疗,因为这样可以获得最好的结果(1B)。

●  对于那些健康状况不适用标准方案的患者可以考虑采用改良的R-CHOP,包括对剂量和/或个别药物的调整(2C)。

●  体能状态较差的患者(WHO>2)在评估是否可以用标准R-CHOP治疗之前应当考虑用激素做预治疗(2B)。

●  对于年龄>65岁,衰弱和具有严重并发疾病的患者建议做一线G-CSF预防(1A)。

随访

治疗后获得完全缓解的患者应当在之后的两年内每3-4个月复查一次。除临床试验外,治疗后随访期内不需要常规性的做影像学检查,只需要对患者的进行临床分析。两年后复发的风险低于10%。到这个阶段可以将患者转交给其初级护理医师并给予指导和支持。

原文链接:http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.14136/full

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