第4版WHO骨肿瘤分类解读(2013年,第4版)

2017-05-14 阅读:5467
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王朝夫 朱雄增

中华病理学杂志, 2013,42(10): 652-654. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2013.10.002

历时十年,WHO在第3版软组织和骨肿瘤分类的基础上对其进行了更新,于2013年刊出了第4版[1]。与第3版[2]相比,新的WHO骨肿瘤分类完善了部分原有病种的内容,如遗传学异常信息和肿瘤的免疫表型特征等,更加明确了某些骨肿瘤的生物学行为,同时增加12个病种(entities),其中包括7个肿瘤、3个瘤样病变和2个伴发骨肿瘤的肿瘤综合征(tumour syndromes);将"恶性纤维组织细胞瘤"更名为"未分化高级别多形性肉瘤";将"胸壁错构瘤"更名为"软骨间叶性错构瘤";将"先天性和遗传性综合征"更名为"肿瘤综合征"。删去了骨的平滑肌瘤、神经鞘膜瘤、转移性肿瘤和家族性腺瘤性息肉病。

一、原有病种内容的更新

随着对肿瘤研究的深入,肿瘤的发生机制以及治疗方法的研究资料越来越多,使得新版WHO肿瘤分类能引用更多、更新的文献,从而使肿瘤的内容得以更新,例如肿瘤细胞遗传学异常、免疫表型和预后的更新等。以普通性骨肉瘤为例,在相关的遗传学改变上,丰富了基因组分析信息、增加了3q13等位基因突变和缺失、6p12-21扩增、8q扩增和获得、染色体突变性断裂重组(chromothripsis)等内容;增加了普通性骨肉瘤的超微结构特征,如瘤细胞富含扩大的粗面内质网和显著的高尔基体等;更新了预后,如由于多药化疗的应用,高级别骨肉瘤的预后已大大改善,70%的患者能长期生存等。

在免疫表型上,最值得提及的更新是,MDM2和CDK4两个标志物在低级别中央性骨肉瘤与骨旁骨肉瘤中表达,而在其他相似的良性纤维-骨性病变中不表达,这有助于2种低级别骨肉瘤的诊断和鉴别诊断。

二、骨肿瘤分级的更新

骨肿瘤生物学行为差异很大,组织学分级的目的是预测其预后。目前尚无被普遍接受的骨的肉瘤(bone sarcoma)分级系统,软组织肉瘤的法国国家抗癌中心联合会(Fédération Nationaledes Lutte Contre le Cancer,FNCLCC)分级系统不适用于骨肿瘤的分级。与第3版WHO软组织和骨肿瘤分类中的分级系统相比,新分类明确将骨肿瘤分为良性、局部侵袭中间型、偶有转移中间型和恶性共4组。

1.良性:

局部复发能力有限,即使复发也是非破坏性的,几乎总是能通过完整局部切除或刮除治愈的一组肿瘤。

2.中间型(局部侵袭):

呈浸润性、局部破坏性生长,术后常局部复发的一组肿瘤。该类肿瘤无明确转移证据,但要求局部切除,切除范围需带肿瘤周围正常组织。该组肿瘤包括:软骨肉瘤Ⅰ级(ICD-O编码9222/1)、软骨黏液样纤维瘤(ICD-O编码9241/0)、骨母细胞瘤(ICD-O编码9200/0)、骨的促结缔组织增生性纤维瘤(ICD-O编码8823/1)、动脉瘤性骨囊肿(ICD-O编码9260/0)、朗格汉斯组织细胞增生症(ICD-O编码:单灶9752/1,多灶9753/1)和Erdheim-Chester病(ICD-O编码9750/1)。

3.中间型(偶有转移):

除了具有局部侵袭能力外,偶尔会发生转移,转移的危险性<2%,但基于组织学形态难以预测的一组肿瘤。该组肿瘤包括:骨巨细胞瘤(ICD-O编码9250/1)、软骨母细胞瘤(ICD-O编码9230/1)和骨上皮样血管瘤(ICD-O编码9125/0)。

4.恶性:

除了具有局部破坏性生长和复发能力外,还具有明显远处转移的能力的一组肿瘤。骨源性肉瘤被明确分级,详见表1。

三、新增病种简介

1.骨软骨黏液瘤(osteochondromyxoma,ICD-O编码9211/0):

一种罕见的良性肿瘤,被认为是Carney综合征中骨的黏液瘤,约1%的Carney综合征会发生该肿瘤,可累及筛骨、鼻甲及胫骨。常在Carney综合征患者经X线检查时偶然发现,病灶呈良性征象,但可局部侵袭,甚至会突破骨皮质,侵及软组织。病理检查:病变边缘清楚,但无包膜,灰白、淡黄、胶样、软骨样及出血性分叶状肿块,侵蚀骨皮质,但多无穿透性破坏。镜下观察:(1)组织结构:由于肿瘤富于细胞外基质,瘤细胞稀疏,灶性,可能会出现呈片状分布的富于细胞区,有或无小叶状结构。(2)细胞形态:瘤细胞呈多角形、星形、圆形或双极状,少数呈梭形。在瘤细胞密集区,瘤细胞可能相似软骨母细胞或组织细胞,核中等大小,一致,形态温和,淡染或空泡状,有一个小核仁,分裂象偶见。(3)基质:有以下几种形态:黏多糖呈透明(transparent)、嗜酸性、嗜碱性、胶样或软骨样;骨样组织和骨;玻璃样变纤维性结节和条带。瘤细胞和基质的比例在不同患者间差异较大。预后:若肿瘤不能被充分切除,可局部复发,已有引起死亡的报道,但无转移报道。

2.甲下外生性骨疣(subungual exostosis,ICD-O编码9213/0):

一种累及指/趾远端的骨软骨瘤样增生,最常累及拇趾。发病高峰为10~30岁,多为男性。影像学上表现为骨表面外生性梁状骨性病变,宿主骨皮质和髓腔不与病变连续。病理检查:病变由软骨帽和骨柄构成。镜下观察:由表及里为梭形细胞、透明软骨、梁状骨,类似骨软骨瘤,但与骨软骨瘤不同的是软骨帽表面的梭形细胞增生,并与软骨帽移行;梁状骨之间为疏松排列的梭形细胞,而非红骨髓或黄骨髓。预后:单纯切除可治愈多数肿瘤,复发罕见。

3.奇异性骨旁骨软骨瘤样增生(bizarre parosteal osteochondromatous proliferation,ICD-O编码9212/0):

又称Nora病,是一种累及骨表面的骨软骨瘤样增生,最常累及手足近端小骨,约25%发生于长骨表面。发病高峰为20~40岁。影像学上表现为骨表面境界清楚的钙化性肿块,宿主骨皮质和髓腔不与病变连续。病理检查:病变常由厚的、分叶状的软骨帽和骨柄构成。镜下观察:由3种成分构成:软骨、骨和梭形细胞,三者排列无序,软骨不仅富于细胞,而且细胞较大(故名"奇异"),骨性成分常因钙化而呈紫蓝色("蓝骨")。预后:约50%的病例术后复发。

4.骨瘤(osteoma,ICD-O编码9180/0):

由致密骨构成的良性肿瘤,发生于骨表面者又称为象牙质外生性骨疣(ivory exostosis),发生于髓腔者又称为骨岛(bone island)。可单发,亦可多发。象牙质外生性骨疣多发者可见于Gardner综合征,骨岛多发者可见于Buschke-Ollendorff综合征。象牙质外生性骨疣主要累及颅面骨,颅外罕见。骨岛主要累及长骨骨骺及干骺端、盆骨和椎体。影像学上,象牙质外生性骨疣表现为边界清楚的同质性钙化性肿块,骨岛表现为小的针状骨性肿块。病理检查:骨瘤多小于2 cm,象牙质外生性骨疣为境界清楚的骨表面肿块;骨岛为髓内致密性骨性病灶。镜下观察:骨瘤的主要成分为板层骨,根据其具体形态,可将其分为致密型、松质型和混合型3个组织学亚型。在松质区,骨小梁周围有活跃或不活跃的骨母细胞围绕,其间质富于血管和中等量纤维细胞,偶尔在额-筛区的病变,由于活跃的成骨和破骨而与骨母细胞瘤相似。预后:呈惰性临床过程,无症状者通常不需要治疗。

5.骨的孤立性浆细胞瘤(solitary plasmacytoma of bone, SPB;ICD-O编码9731/1):

SPB与浆细胞骨髓瘤(PCM)相比,相同的是两者均为骨髓源性浆细胞克隆性肿瘤性增生,但不同的是SPB病变以单中心、局部骨皮质破坏为特征。其诊断标准为:(1)血清和(或)尿中无或仅有少量M蛋白;(2)仅有单灶骨质破坏;(3)除了孤立性骨的病变,无终末器官损害。SPB发病中位年龄55岁,最常累及脊椎骨,其次为肋骨、颅骨、盆骨和股骨。病理检查:肿瘤的镜下形态和瘤细胞免疫表型均与PCM相似。预后:大多数SPB最终进展为PCM,10年生存率为40%~50%。

6.小骨的巨细胞病变(giant cell lesion of the small bones):

又称巨细胞修复性肉芽肿,是一类罕见的纤维性瘤样病变,伴有出血、含铁血黄素沉积、不规则分布的多核巨细胞和反应性骨形成。约50%发生于30岁之前。病变主要累及手足骨,掌骨比腕骨和跗骨更常见。影像学上,表现为境界清楚的干骺端/骨干膨胀性溶骨性改变,偶尔延伸至骨骺,但当骺板软骨未闭合时发生在干骺端/骨干的病变不会穿透骺板软骨累及骨骺。病理检查:典型者病变呈灰褐色或棕色,有沙砾感,易碎,常见出血。镜下观察:主要由3种成分构成:纤维母/肌纤维母细胞、破骨细胞样巨细胞和反应性骨。纤维母/肌纤维母细胞无异型性,核分裂象易见,但无不典型核分裂象;破骨细胞样巨细胞核的数量比巨细胞瘤者少,常分布于出血灶周围;反应性骨小梁周围有骨母细胞围绕。病变内常伴有出血和含铁血黄素沉积及炎性细胞反应,偶见泡沫细胞,并可有小动脉瘤性骨囊肿样假囊形成。预后:15%~50%于刮除术后复发,但经再治疗后可治愈。

7.良性脊索细胞瘤(benign notochordal cell tumour,BNCT;ICD-O编码9370/0):

一种显示脊索分化的良性肿瘤,又称巨大脊索残余(giant notochordal rest,GNR)、脊索性错构瘤(notochordal hamartoma,NH)或颅内蝶枕脊索瘤(ecchordosis physaliphora spheno-occipitalis, EPS)。病理检查: EPS为位于斜坡的息肉样病变,胶冻样,大小为1~2 cm;其他BNCT均位于骨内,平均大小为2 mm×4 mm,GNR能累及整个椎体。镜下观察:BNCT境界清楚,与脊索瘤相比,无分叶状结构、纤维条带、细胞外黏液性基质、脉管系统和坏死(据此可与脊索瘤区别),瘤细胞无异型性,胞质呈空泡状,核圆形或卵圆形,居中或偏位,有小核仁,瘤细胞可相似成熟的脂肪细胞;空泡少的瘤细胞,胞质内可能有玻璃样变小球;无核分裂象;肿瘤内常有被包绕的骨髓岛。病变周围有骨硬化现象。BNCT也许毗邻脊索瘤。EPS的形态与BNCT者相似。免疫表型:与脊索瘤一样,可表达S-100蛋白、上皮细胞膜抗原(EMA)、AE1/AE3、CAM5.2等。预后:临床呈良性经过。

8.上皮样血管瘤(epithelioid haemangioma,ICD-O编码9126/0):

骨的上皮样血管瘤是一类具有内皮细胞表型、上皮样形态的局部侵袭性血管性肿瘤,又称为组织细胞样血管瘤、伴嗜酸性粒细胞增多症的血管滤泡性增生、或出血性上皮样和梭形细胞血管瘤。该类肿瘤与软组织的上皮样血管瘤的ICD-O编码不同,生物学行为亦不相同,故可认为两者是不同的肿瘤。该类肿瘤少见,发病年龄跨度大,平均35岁;40%累及长管状骨,18%累及下肢远端骨,18%累及扁骨,16%累及椎骨,8%累及手部小骨;18%~25%为多发性,并呈区域性分布。影像学上,多为境界清楚、有分隔的溶骨性病灶,有时受累骨可能呈膨胀性改变,可侵蚀骨皮质,甚至突破骨皮质至软组织。病理检查:瘤体从几个毫米至15 cm,但大多数<7 cm,呈结节状,质软,实性,红褐色。镜下观察:(1)组织结构:髓腔内分叶状病变,小叶周边可能有许多衬覆扁平内皮细胞的小动脉样血管,小叶中央富于上皮样细胞,大部分肿瘤有许多形成完好的血管腔,可有实体状结构。(2)细胞形态:上皮样瘤细胞呈多边形,胞体大,核圆形或肾形,有分叶或核裂形成的倾向,染色质均细,偶见核分裂象(<1/10 HPF),但无不典型分裂象;胞质丰富,深嗜酸性,偶见一个或多个内含单个红细胞或红细胞碎片的胞质空泡;有时瘤细胞突向血管腔而呈"墓碑"状。(3)间质:疏松,有明显炎性细胞浸润,其中富含嗜酸性粒细胞。部分肿瘤有灶性出血,并可继发梭形细胞反应,后者内可见含铁血黄素沉积。偶有破骨细胞样巨细胞反应和反应性新生骨形成。部分病例可出现坏死。免疫表型:瘤细胞表达内皮细胞标志物,如CD31、CD34、第八因子相关抗原、D2-40、ETS转录因子家族成员相关基因(ERG)等,同时可强表达上皮标志物CK和EMA。预后:具有局部侵袭性,少数病例术后复发,偶有转移。

9.上皮样血管内皮瘤(epithelioid haemangioendothel-ioma,ICD-O编码9133/3):

骨的上皮样血管内皮瘤与软组织者ICD-O编码、病理形态、免疫表型、遗传学改变均相同,生物学行为亦相似,故两者属同一种肿瘤,与第3版软组织分类中的病变相比,主要变化是细胞遗传学的更新,即补充了3个分子融合转录变型:WWTR1第3或第4号外显子与CAMTA1第8或第9号外显子的融合(WWTR1- CAMTA1)。任何骨均可能受累,但50%~60%累及长管状骨,其次为盆骨、肋骨和脊柱,50%~64%为多灶性。影像学上表现为境界清楚或不清楚的溶骨性破坏,也可能表现为膨胀性和骨皮质侵蚀性破坏。

10.Rosai-Dorfman病(Rosai-Dorfman disease):

一种组织细胞增生性疾病,又称为伴有巨大淋巴结病的窦组织细胞增生症。2%~10%淋巴结Rosai-Dorfman病伴有骨累及,骨原发者罕见。发病年龄为3~56岁。最常累及长骨干骺端和颅面骨,大多数为单发,20%者有两个或两个以上病灶。影像学上表现为境界清楚、有分隔的溶骨性破坏,亦可表现为膨胀性改变,少数病例有骨皮质增厚及骨膜反应。病理检查:病变大小为1~7 cm,但大多数<5 cm,境界清楚,灰褐色,质软或有沙砾感。镜下观察:病变的形态特征与发生于其他处者相同,即有数量不一、分布不一的特征性组织细胞,后者有明显的"穿入现象(吞噬现象)",即胞质内可见淋巴细胞、浆细胞或中性粒细胞。有时病灶内可有微脓肿形成。免疫表型:组织细胞表达S-100蛋白、CD68、CD163,不表达CD1a。

11.巨颌症(cherubism):

又称为家族性颌骨纤维结构不良、家族性颌骨多灶性囊性病,是由于SH3BP2基因胚系突变引起的一种局限于上、下颌骨的良性、双侧对称性纤维-骨性肿瘤。受累骨呈膨胀性改变,儿童时期即形成特征性面容,到了青春期病变稳定。迄今仅见约300例报道。诊断标准:(1)发病年龄小(一般2~6岁);(2)有家族史;(3)X线特征性表现(双侧上、下颌骨对称性改变);(4)光镜下为伴有破骨细胞样巨细胞的纤维-骨性病变;(5)有SH3BP2基因胚系突变。鉴别诊断:由于巨颌症为伴有破骨样巨细胞的纤维-骨性病变,诊断时需与下列疾病鉴别:棕色瘤;巨细胞病变;多发性巨细胞病变综合征(Noonan综合征);纤维结构不良;骨化性纤维瘤;动脉瘤性骨囊肿;神经纤维瘤病,1型(NF1);甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤综合征(HPT-JT)。

12.Li-Fraumeni综合征(Li-Fraumeni syndrome, LFS):

典型的LFS是一种常染色体显性遗传性疾病。临床诊断标准必须同时满足以下3个条件:(1)先证者(proband)在45岁之前患肉瘤;(2)一级亲属(父母、兄弟姐妹、子女)在45岁之前患恶性肿瘤;(3)另一个一级亲属的一方(父系或母系),或二级亲属的一方(父系或母系)在45岁之前患恶性肿瘤,或任意年龄患肉瘤。约80%的LFS由TP53基因胚系突变引起。该肿瘤综合征相关的肿瘤包括乳腺癌(24.0%~31.2%)、软组织肉瘤(11.6%~17.8%)、脑肿瘤(3.5%~14.0%)、骨肉瘤(12.6%~13.4%)、肾上腺皮质肿瘤(6.5%~9.9%),尚能发生其他肿瘤:造血系统恶性肿瘤、胃癌、肠癌、支气管肺泡癌、宫颈癌和卵巢癌。

四、存在的问题

在新分类中软骨肉瘤Ⅰ级又可称为不典型软骨性肿瘤,但未明确说明何时采用软骨肉瘤Ⅰ级术语、何时采用不典型软骨性肿瘤术语。(笔者注:为了减小患者的心理压力,我们建议用"不典型软骨性肿瘤"诊断术语取代"软骨肉瘤Ⅰ级")。骨软骨黏液瘤能局部浸润性生长,可局部复发,并有该病引起的死亡报道,但新分类中将其归入良性肿瘤范畴,对其生物学行为的界定是否准确,有待于实践的进一步检验。在新分类中增加了"小骨的巨细胞病变",但未提及颌骨类似病变的诊断是用"颌骨巨细胞病变"术语,还是沿用"颌骨巨细胞修复性肉芽肿"术语。

WHO的肿瘤分类是全球医学界的共同语言,每次新版内容总是较前版丰富。相信随着医学的发展,以后的WHO肿瘤分类一定会更加科学,更加完善。

参考文献

[1] FletcherCDBridgeJAHogendoornPC, et alWHO classification of tumours of soft tissue and boneLyon:IARC Press2013.

[2] FletcherCDUnniKKMertensFWorld Health Organization classification of tumours.Pathology and genetics tumours of soft tissue and boneLyonIARC Press2002.

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